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Analgesic effects of bee venom derived phospholipase A2 in a mouse model of oxaliplatin-induced neuropathic pain

옥살리플라틴으로 유도된 신경병증성 통증 마우스 모델에서 봉독 유래 phospholipase A2 의 진통 효과

이윤주 ( Lee, Youn Ju, 경희대학교 일반대학원)

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A third-generation platinum derived compound, oxaliplatin has received much importance in the treatment of advanced metastatic colorectal cancer. However, it produces unusual neurotoxicity with regard to peripheral sensory nerves, especially neuropathic cold and mechanical hypersensitivity (allodyni...
A third-generation platinum derived compound, oxaliplatin has received much importance in the treatment of advanced metastatic colorectal cancer. However, it produces unusual neurotoxicity with regard to peripheral sensory nerves, especially neuropathic cold and mechanical hypersensitivity (allodynia). Bee venom (BV) has been traditionally used in Korea to treat various pain symptoms and our recent study demonstrated that BV alleviates oxaliplatin-induced cold allodynia in rats, which was mediated by the noradrenergic and serotonergic analgesic systems. This study further investigated whether and how BV derived phospholipase A2 (PLA2) can attenuate oxaliplatin-induced cold and mechanical allodynia in mice. The behavioral signs of cold and mechanical allodynia induced by a single administration of oxaliplatin (6 mg/kg, i.p.) in mice were evaluated by applying acetone and von Frey hair to the hind paw, respectively. Cold and mechanical sensitivity were significantly increased from 1 day after an injection of oxaliplatin and such allodynia signs were observed at least up to 5 days after an oxaliplatin injection with peaking at 3 days after an injection. Daily treatments of BV (1 mg/kg, i.p.) and bvPLA2 (0.2 mg/kg, i.p.) for 5 days significantly reduced cold and mechanical allodynia in oxaliplatin-injected mice. The analgesic effect of bvPLA2 was more effective than that of BV. The depletion of noradrenaline by N-(2-chloroethyl)-N-ethyl-2-bromobenzylamine (DSP-4) pretreatment (50 mg/kg, i.p.) significantly blocked the anti-allodynic action of bvPLA2, whereas the depletion of serotonin by pretreatment of DL-pchlorophenylalanine (PCPA, 150 mg/kg/day, i.p., 3 days) did not. These results indicate that bvPLA2 has a more potent analgesic effect on oxaliplatin-induced neuropathic pain in mice than BV, and that such effect of bvPLA2 is mediated at least in part by the noradrenergic analgesic system.
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본 연구에서는 봉독 유래 물질인 phospholipase A2 (bvPLA2)가 생쥐 모델에서 옥살리플라틴에 의해 유도되는 냉 이질통(異質痛) 및 기계적 이질통(異質痛) 을 경감시킬 수 있는지, 그 기전은 무엇인지에 대한 연구를 시행하였다. 3세대 백금계열 항암제인 옥살리플라틴은 진행형 전이성 대장직장암에 중요한 치료제이나, 신경병증성 냉 이질통 및 기계적 이질통 등 말초감각신경에 신경독성을 일으키는 부작용이 있다. 봉독은 한국에서 전통적으로 여러 통증 증상들을 치료하기 위해 사용되어 왔는데...
본 연구에서는 봉독 유래 물질인 phospholipase A2 (bvPLA2)가 생쥐 모델에서 옥살리플라틴에 의해 유도되는 냉 이질통(異質痛) 및 기계적 이질통(異質痛) 을 경감시킬 수 있는지, 그 기전은 무엇인지에 대한 연구를 시행하였다. 3세대 백금계열 항암제인 옥살리플라틴은 진행형 전이성 대장직장암에 중요한 치료제이나, 신경병증성 냉 이질통 및 기계적 이질통 등 말초감각신경에 신경독성을 일으키는 부작용이 있다. 봉독은 한국에서 전통적으로 여러 통증 증상들을 치료하기 위해 사용되어 왔는데, 최근 연구에 의하면 봉독이 쥐 모델에서의 옥살리플라틴에 의한 냉 이질통을 경감시키며 이러한 진통효과는 노르아드레너직 및 세로토너직 진통계에 의해 매개됨을 규명한 바 있다. 본 연구에서 냉 이질통 및 기계적 이질통의 행동 증후는 6 mg/kg 농도 옥살리플라틴을 복강 주사 하여 각각 아세톤 및 von Frey hair를 생쥐의 발바닥에 적용하여 그 반응성(민감도)을 측정하여 평가하였다. 냉 이질통 및 기계적 이질통의 증상은 옥살리플라틴 주사 1일 후부터 나타났으며 3일 후에 최고조에 이르렀고 최소한 5일 후까지 지속되었다. 옥살리플라틴 주사 후 5일간 매일 봉독(1 mg/kg)과 bvPLA2 (0.2 mg/kg)를 복강투여한 결과 두 가지 모두 유의성 있게 냉 이질통 및 기계적 이질통을 경감시켰으며, bvPLA2가 봉독보다 훨씬 강력한 진통효과를 나타내었다. DSP-4(50 mg/kg) 복강내 전처치에 의한 노르아드레날린의 감소는 유의성 있게 bvPLA2의 진통효과를 차단하였으나, PCPA 전처치(150 mg/kg/day)에 의한 세로토닌의 감소는 bvPLA2의 진통효과를 차단하지 못하였다. 이러한 결과는 bvPLA2가 옥살리플라틴에 의해 유도되는 신경병증성 통증 생쥐 모델에서 봉독보다 강력한 진통효과를 가지며, 이는 부분적으로는 노르아드레너 직 진통계에 의해 매개됨을 시사하고 있다.
목차 moremore
I. Introduction - 1
II. Materials and methods - 3
III. Results 6
...
I. Introduction - 1
II. Materials and methods - 3
III. Results 6
IV. Discussion - 16
V. Conclusion 18
VI. References - 19