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Alpha-naphthoflavone induces apoptosis through endoplasmic reticulum stress via reactive oxygen species- and mitogen-activated protein kinase- dependent pathway in HT22 hippocampal neuronal cells

마우스 해마 신경세포종에서의 Alpha-naphthoflavone에 의한 활성산소와 MAPKs 활성을 통한 소포체 스트레스에 의해 유도되는 세포사멸 기전

유아란 (Yu, Ah Ran, 경희대학교 일반대학원)

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본 학위논문은 합성 플라본 유도체이며 아릴하이드로카본수용체 리간드로 알려진 Aplha-naphthoflavone (αNF)의 신경세포 독성기전을 규명하고자 하는 연구이다. 소포체 스트레스는 최근에 많은 인간질병과 관련이 있는 것으로 보고되고 있다. 대표적으로 당뇨병, 암, 알츠하이머, 파킨슨병 등의 퇴행성뇌신경질환 등이 소포체 스트레스와 관련이 있다. 본 연구에서는 αNF가 마우스 해마 신경세포주에서 소포체 스트레스에 의해 세포사멸이 일어나는 기전을 조사하였다. αNF는 소포체 스트레스 단백질인 CHOP, GRP78의 발현과 활성을...
본 학위논문은 합성 플라본 유도체이며 아릴하이드로카본수용체 리간드로 알려진 Aplha-naphthoflavone (αNF)의 신경세포 독성기전을 규명하고자 하는 연구이다. 소포체 스트레스는 최근에 많은 인간질병과 관련이 있는 것으로 보고되고 있다. 대표적으로 당뇨병, 암, 알츠하이머, 파킨슨병 등의 퇴행성뇌신경질환 등이 소포체 스트레스와 관련이 있다. 본 연구에서는 αNF가 마우스 해마 신경세포주에서 소포체 스트레스에 의해 세포사멸이 일어나는 기전을 조사하였다. αNF는 소포체 스트레스 단백질인 CHOP, GRP78의 발현과 활성을 증가시키고 eIF2α의 인산화를 증가시켰다. 소포체 스트레스 억제제 salubrinal 또는 CHOP 발현감소는 세포사멸을 억제하였다. 또한 αNF는 MAPKs (p38, JNK, ERK) 활성과 활성산소 (ROS) 축적을 유도하였고 MAPKs 억제제는 세포사멸과 CHOP 발현을 복구하였다. αNF에 의한 세포사멸과 CHOP의 발현은 AhR antagonist와 siRNA에 의해 억제되었으며, 세포질과 핵에 존재하던 AhR 이 αNF에 의해 핵으로 이동이 증가함을 확인하였다. 또한 αNF는 세포내 Calcium ion 농도를 증가시키고, αNF에 의한 세포사멸과 CHOP 발현은 세포밖 Calcium chelator인 EGTA에의해 억제되었다. 이러한 결과는 αNF가 AhR, 활성산소, MAPKs 경로를 매개하는 소포체 스트레스를 통하여 신경세포주 독성을 유도함을 보여주며 환경오염유기화합물의 신경독성 및 퇴행성 뇌신질환에 대한 기전을 규명한 중요한 결과를 포함하는 것으로 사료된다.
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α-Naphthoflavone (αNF), a synthetic flavone, is known as a modulator of aryl hydrocarbon receptor. In this study, we investigated the molecular mechanisms of the cytotoxic effects of α-NF in HT22 mouse hippocampal neuronal cells. Endoplasmic reticulum (ER) stress is known be involved in neuronal cel...
α-Naphthoflavone (αNF), a synthetic flavone, is known as a modulator of aryl hydrocarbon receptor. In this study, we investigated the molecular mechanisms of the cytotoxic effects of α-NF in HT22 mouse hippocampal neuronal cells. Endoplasmic reticulum (ER) stress is known be involved in neuronal cell death during neurodegenerative diseases including Alzheimer’a diseases, Parkinson diseases, and cerebral ischemia. αNF induced apoptotic cell death, expression of endoplasmic reticulum (ER) stress-associated proteins, including C/EBP homologous protein (CHOP). Inhibition of ER stress by treatment with the ER stress inhibitor salubrinal reduced αNF-induced cell death. αNF induced activation of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) such as JNK, p38, and ERK, and the pharmacological inhibitors of MAPKs reduced αNF-induced cell death and CHOP expression. α-NF induced accumulation of reactive oxygen species (ROS) and that the anti-oxidant N-acetylcysteine reduced αNF-induced cell death and CHOP expression. In addition, α-NF increased cytosolic Ca2+, which was blocked by EGTA, an extracellular Ca2+ chelator. EGTA inhibited α-NF induced cell death and ER stress. Finally, I showed that inhibition of aryl hydrocarbon receptor by CH223191, an AhR antagonist, reduced α-NF-induced cell death and CHOP expression. Taken together, these findings suggest that α-NF induces apoptosis through ER stress via ROS and MAPKs dependent pathways in HT22 cells.
목차 moremore
Ⅰ. INTRODUCTION 1
Ⅱ. MATERIALS AND METHODS 5
Ⅲ. RESULTS 10
...
Ⅰ. INTRODUCTION 1
Ⅱ. MATERIALS AND METHODS 5
Ⅲ. RESULTS 10
Ⅳ. DISCUSSION 22
Ⅴ. SUMMARY 26
Ⅵ. REFERRENCE 27
Ⅶ. KOREAN ABSTRACT 30